在世界范围内，肺癌的病死率居恶性肿瘤之首。其中，非小细胞肺癌的发病率约占肺癌的80%，在非小细胞肺癌中又以肺腺癌最多见。以往，肺腺癌的治疗手段有限，其5年生存率只有0%~60%，且易复发及转移，预后相对较差。而靶向治疗的出现，则给晚期肺腺癌患者带来了新的希望。
然而，肺腺癌的患者有很多，却并不是所有人都可以吃靶向药。那么，肺腺癌的常见突变有哪些？都可以用哪些药物？哪种突变治疗效果最好？今天我们就来详细聊一聊！
一、肺腺癌的常见突变有哪些？目前，肺腺癌的常见突变有4种，分别是表皮生长因子受体基因突变(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶基因重排(ALK)、Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物基因突变(KRAS)和c-ros原癌基因1酪氨酸激酶基因重排(ROS1)。目前以上4个驱动基因也是美国国家综合癌症网络指南认为必须检测的基因。
1、EGFR基因
EGFR是一种跨膜受体酪氨酸激酶，EGFR基因在调控细胞信号转导的过程中起着非常关键的作用，几乎存在于细胞信号调节的全过程。EGFR基因发生突变后，通过不断地自身磷酸化、激活下游通路而导致肿瘤发生。
研究发现，EGFR基因突变主要发生在18~21号染色体的外显子上，又以19号外显子的缺失突变(Exon19Del)及2l号外显子上的LR突变发生频率最高(两者总体发生率约占90%)。也有研究显示，EGFR基因突变更易发生在亚洲人群。研究表明中国NSCLC患者中EGFR基因突变率高达48.15%。另外有研究显示，在女性和不吸烟的腺癌患者中更可能发生EGFR基因突变。也正因此，针对EGFR基因突变的靶向药（EGFR-TKI）被称之为上帝送给亚洲人的“礼物”。
也有研究发现，发现发生EGFR基因突变的肺腺癌患者拥有更高的复发率和转移率。EGFR基因突变的患者出现脑部转移的风险更多，而无突变的患者更易发生肾上腺转移，并且存在LR突变的患者比存在19Del突变的患者预后更好。
2、ALK基因
ALK基因突变也被称作“钻石突变”，通常以融合基因EML4-ALK的形式出现，EML4-ALK融合基因的胞外螺旋结构可将激酶区结合在一起形成二聚体，通过自身磷酸化进一步激活信号通路，从而促进细胞增殖并抑制细胞凋亡，最终导致肿瘤的发生、发展。
与EGFR基因突变相比，ALK基因重排较为少见，在亚洲肺腺癌患者中，其发生率为%~5%，且多见于无吸烟史的年轻人。
有研究发现，存在ALK突变的患者，其复发率及疾病的进展期均为ALK阴性患者的2倍。
、KRAS基因
KRAS是最早发现的在人类癌症中发生突变的致癌基因之一，它可以导致包括肺癌在内的多种恶性肿瘤的发生。KRAS突变均是通过激活包括丝裂原激活蛋白激酶在内的一系列复杂的下游信号通路导致肿瘤的发生、发展。
中国肺腺癌中有8%~10%的患者存在KRAS基因突变，并且与吸烟史有关。一项包含例NSCLC的大样本研究显示：KRAS基因突变率高达2%，在另一项肺癌大样本(4个癌症数据库)的研究中，突变率约为21%，但以上2项研究均未报道肺腺癌中KRAS的基因突变率。
4、ROS1基因
ROS1是一种原癌基因，其编码的是一种受体酪氨酸激酶。年在肺腺癌中首次发现了ROS1融合突变SLC4A2-ROS1和CD74-ROS1。ROS1发生基因重排，将导致ROS1与几种伴侣蛋白之一融合，从而产生新的融合激酶，此激酶可触发促进细胞生长和存活的信号通路而导致恶性肿瘤。
ROS1基因只在1%~2%的NSCLC患者中表达，但每年存在ROS1基因重排的NSCLC患者仍有1.0~1.5万。因为ROS1与ALK的激酶结构域具有类似的空间构象，所以大多数ALK激酶抑制剂对ROS1也有抑制作用。有研究表明，ROS1基因重排更易发生在年轻女性和/或不吸烟的患者中。由于ROS1基因重排的发生率较低，目前对存在ROS1基因重排的肺腺癌患者的研究非常少。
二、各种基因突变都可以用哪些靶向药物？对于EGFR基因突变和ALK、ROS1基因重排，目前已有这样的靶向药物用于治疗。EGFR-TKI药物和ALK-TKI药物是由国家食品药品监督管理总局批准使用的靶向药物。
一、EGFR-TKI药物
EGFR-TKI药物的主要作用原理是通过阻止EGFR基因活化，从而发挥其对抗肿瘤的作用。
在中国已经上市的EGFR-TKI药物包括第1代的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第2代的阿法替尼和达可替尼，以及第代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等待。
在一项临床试验中，研究人员共对位患者进行随访，吉非替尼作为一线药物用于EGFR突变的NSCLC患者，治疗过程中有50%的患者肿瘤体积缩小，平均疗效大致为6个月。既往研究中，吉非替尼与厄洛替尼或埃克替尼相比，三者的整体疗效无差异。研究表明在一线治疗中，与吉非替尼相比，第2代EGFR-TKI药物阿法替尼延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且对EGFR罕见突变(如LQ、GX等)的疗效显著。在对第1、2代EGFR-TKI药物耐药的无TM突变患者中，应用阿法替尼仍能取得临床获益。
尽管第1、2代EGFR-TKI药物的疗效显著，但其中位PFS期仅为10个月左右，部分患者不可避免地出现对EGFR-TKI耐药。研究表明，最常见的耐药机制是由20外显子的TM继发性突变引起。第代EGFR-TKI药物奥希替尼可特异性地抑制TM突变，从而克服耐药。
有研究显示，奥希替尼一线治疗EGFR阳性晚期非小细胞肺癌显著延长中位PFS至18.9个月，刷新了既往所有一线治疗的记录。同时使疾病进展或死亡风险显著降低54%。
2、ALK-TKI药物
针对ALK基因重排的靶向药物为酪氨酸激酶抑制剂。
克唑替尼是第1代ALK-TKI药物，对于存在ALK基因重排的NSCLC患者，克唑替尼的ORR达60%，PFS可达9.7个月，从而奠定了克唑替尼在ALK阳性晚期NSCLC中的一线治疗地位。尽管疗效显著，但克唑替尼多在应用1年左右发生耐药。
第2代ALK-TKI药物包括色瑞替尼、阿莱替尼、布加替尼等，常用于治疗发生克唑替尼耐药后的ALK重排患者。色瑞替尼作为一线治疗用于ALK重排患者，其PFS为16.6个月，这显著优于化学治疗的8.1个月。在一项研究中，研究人员通过比较阿莱替尼与克唑替尼作为一线治疗用于ALK重排患者，阿莱替尼的PFS为4.8个月，显著优于克唑替尼的10.9个月。
第代ALK-TKI药物洛拉替尼可以克服所有临床观察到的单一ALK耐药突变。有研究显示，洛拉替尼用于一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的中位无进展生存期（PFS）仍未达到，已超过60个月，同时5年的PFS率高达60%！
另外，由于ROS1与ALK在空间结构上相似，大部分ALK-TKI药物同时也可以抑制ROS1基因重排。一项包括有50例ROS1基因重排的NSCLC患者研究中，使用克唑替尼对其进行治疗，客观缓解率为72%，中位缓解时间为17.6个月，中位DFS为19.2个月。克唑替尼在治疗ROS1重排的过程中也会产生耐药，主要机制为ROS1自身的GR继发性突变。
三、哪种突变治疗效果最好？就目前的数据而言，洛拉替尼用于一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的数据无疑是最亮眼的。但值得指出的是，任何类型的肺癌治疗效果都不是完全不变的，这和患者的分期、身体状况、营养状态、心理状态等待都息息相关。所以，无论患上哪种肺癌，也无论有没有基因突变，都要保持一个良好的心态，积极面对，积极治疗，只有这样，才能取得最好的治疗效果。#肺癌#参考文献：[1]宋晓宇,郝俊梅.肺腺癌基因突变的研究进展[J].临床与病理杂志,4,44(0):44-.
[2]胡雅宁,陈传军,刘元生,等.EGFR基因突变非小细胞肺癌药物治疗对心脏影响[J].临床心电学杂志,4,(0):-.
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